科研进展

潘玉春/张哲课题组在《Advanced Science》杂志发表论文——猪肠道百万单细胞整合图谱助力猪复杂性状遗传机制解析

猪不仅是重要的农业经济动物，也是研究人类肠道健康、代谢疾病和异种移植的理想模型。尽管已有部分猪肠道单细胞研究，但由于样本量小、覆盖范围有限，尚缺乏一个全面、系统的肠道细胞图谱。此外，复杂性状的遗传机制解析得益于farmGTEx项目，能够在组织分辨率下探究遗传调控特点，但仍缺乏细胞水平的见解。近日，浙江大学动物科学学院潘玉春/张哲课题组在《Advanced Science》（IF5=15.6）上发表了题为”IPGCA: A Comprehensive Single Cell Atlas of 1,074,127 Porcine Intestinal Cells Revealing Cellular Dynamics, Genetic Regulation, and Cross-Species Conservation”的研究论文。该研究构建了首个猪肠道单细胞转录组整合图谱（IPGCA），涵盖了107万余个肠道细胞，系统揭示了猪肠道细胞的组成、发育动态、遗传调控机制及其与人类的相关性，为农业育种、疾病模型构建和医学研究提供了重要资源。（IPGCA文章封面）研究团队整合并新测了来自5个肠段、6个发育阶段、9个品种的107万+单细胞数据，构建了目前最大规模的猪肠道单细胞图谱——IPGCA。其中包括来自于本研究产生和公共数据库中144份样本的数据，并揭示了样本的细胞比例和基因表达如何随技术因素（测序深度、测序平台等）与生物因素（肠段、日龄、品种等）的影响而变化。在此基础上，IPGCA发现了先前研究被忽视的细胞类型并通过免疫荧光验证了猪Paneth细胞的时空分布，联合RNA velocity与hd-WGCNA揭示了断奶期B细胞从静息-激活-增殖-浆细胞的完整重塑轨迹；随后，团队将该图谱分别与PigBiobank的232项猪复杂性状GWAS数据、1484例公共的bulk RNA-seq开展联合分析，采用scDRS、LDSC-seg等富集分析手段系统挖掘了与复杂性状存在关联的关键细胞类型；同时，团队基于IPGCA构建了细胞级eQTL图谱，包括基于反卷积细胞比例的ct-ieQTL和基于反卷积表达量的decon-eQTL，将这些eQTL与复杂性状的结果进行共定位分析，锚定了影响复杂性状的关键的细胞类型特异性调控位点，如肠上皮细胞特异ieQTL调控BNC2基因潜在通过食欲/肌纤维分化影响腰肌面积；decon-eQTL将BAG3基因定位至回肠内皮细胞，为猪脂肪沉积过程中可能涉及的内皮-间充质转化提供了线索；而跨物种整合分析则显示出猪与人类肠道细胞在组成与表达层面高度保守。最后，本研究还构建了猪肠道单细胞数据在线探索平台scGutDB （http://alphaindex.zju.edu.cn/scgut），提供数据的在线检索，包括细胞类型标记基因查询、基因表达可视化、eQTL数据检索、GWAS富集分析、自动化细胞注释模型等。本研究所产生的全部资源均可通过该网站下载。（IPGCA图形摘要）IPGCA以百万级猪肠道单细胞数据为基础，探究了猪肠道细胞的生物学特性，结合群体遗传学手段构建了细胞水平的遗传调控图谱，得以贯通复杂性状的“性状-细胞-基因-调控”全链路，为农业育种和医学模型提供可扩展的单细胞基准。浙江大学动物科学学院博士生余鹏飞为论文第一作者，浙江大学张哲副研究员、王振研究员、潘玉春教授、王起山教授为论文的共同通讯作者。同时，华南农业大学张哲教授团队也为本研究提供了大量支持。本研究得到了国家重点研发计划项目（2023YFF1001100）、国家自然科学基金（32272832）、浙江省重点研发计划项目（2021C02068）和浙江省自然科学基金重点项目（LZ23C170003）的资助。论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202507882 （图文/潘玉春课题组编辑/包睿琳审核/师福山终审/任思丹）科研与开发科 2025年10月9日

2025-10-10

王华兵课题组在《Advanced Science》杂志发表论文 ——发现Draper-ATG3蛋白是昆虫发育过程中时空自噬与组织重塑的关键调控因子

细胞自噬是调控细胞稳态和器官降解的关键机制，在昆虫变态与发育研究中备受关注，然而其核心分子调控机制尚不明确。近日，浙江大学动物科学学院王华兵教授课题组在国际知名期刊《Advanced Science》上发表了题为“Draper-ATG3 Interaction Positively Regulates Autophagy to Mediate Silk Gland Degradation in Bombyx mori”的研究论文。该研究发现了吞噬受体Draper与自噬关键因子ATG3之间的互作关系，揭示了发育信号如何参与核心自噬以确保精确组织重塑的分子机制。研究结果不仅提供了一个整合变态发育过程中发育时机、吞噬信号和代谢清除的统一框架，也为阐明家蚕丝腺细胞降解的分子调控机制提供了关键突破。鉴于丝腺细胞的程序化降解与重塑深刻影响蚕丝的质量，本研究成果对于蚕丝蛋白的质量调控与遗传改良具有重要指导意义。图1. 家蚕Draper基因敲除的表型研究团队综合运用演化分析、免疫共沉淀、多组学及CRISPR介导的功能验证等方法，证实了Draper与ATG3的互作不仅对自噬过程具有正向调控作用，更在家蚕丝腺降解中扮演着关键角色。研究发现，Draper基因的缺失会显著延迟家蚕丝腺在变态期的降解过程，并抑制自噬活性的激活（图1）；进一步的蛋白互作研究结果表明，Draper能够与ATG3结合，调控自噬过程，从而介导丝腺的组织重塑（图2）。图2. Draper在中部丝腺降解中作用示意图本研究揭示了受体蛋白Draper通过与自噬关键因子ATG3互作，调控家蚕丝腺的自噬进程，从而精确介导丝腺的时空特异性降解。该发现不仅确立了Draper在昆虫组织重塑中的重要调控功能，也为深入解析自噬分子机制与丝腺退化过程提供了新理论依据，并对未来通过遗传手段改良蚕丝性状具有重要的潜在应用价值。该研究主要实验工作由硕士研究生邹诗雨、罗雨涵、金玥等完成，项目得到浙江省育种专项、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等项目的资助。论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202504664（图文/王华兵课题组审核/任思丹）科研与开发科 2025年9月24日

2025-09-24

庄乐南研究员课题组在《Advanced Science》发文揭示心脏补片通过精细调控Piezo1治疗心肌梗死的分子机制

病理性升高的机械负荷会促进心肌梗死（myocardial infarction，MI）后左心室的病理性重构，导致缺血性心肌病进展为心力衰竭。心脏补片可以通过对心肌梗死区和边缘区组织提供机械支持来减轻不良的左心室重塑。以往的研究工作中已经明确了不同类型的心脏补片对心肌梗死疾病的治疗效果，但机械效应转化为治疗效果的机制仍有待探索。本研究旨在挖掘通过心脏补片治疗心肌梗死的分子靶点及机制。（文章封面）2025年5月8日，庄乐南研究员课题组在Advanced Science期刊上发表了题为“Reversal of stress-induced PIEZO1 elevation with mechanically adapted epicardial patch for myocardial infarction treatment”的研究论文，报道了心脏补片通过降低Piezo1的表达抑制ROS反应、心肌纤维化、炎症反应等治疗心肌梗死的分子机制。（机制图）该研究通过有限元分析发现缺血性心肌病患者(Ischemic cardiomyopathy, ICM)心肌所受机械应力显著提高。转录组分析发现ICM组和健康组的差异基因显著富集到机械应力相关通路，其中机械敏感离子通道蛋白1(PIEZO1)显著上调。在大鼠中利用病毒敲低Piezo1表达，可以通过改善Piezo1下游的钙流、ROS反应、炎症反应和心肌纤维化程度恢复MI模型大鼠的心功能。该研究还利用有限元分析揭示补片治疗心肌梗死后梗死心肌应力变化和心脏补片在体外的保护效果，丰富了这一领域的研究内容。机制方面，通过ATAC-seq和RNA-seq分析发现梗死心肌中Piezo1启动子区域染色质开放性提高、转录水平上调，利用心脏补片治疗四周后二者均有所恢复。进一步研究发现，利用病毒内源激活Piezo1表达会破坏心脏补片的治疗效果，这表明补片治疗心肌梗死依赖于对Piezo1表达水平的精细调控。实验猪的心脏在结构和生理特点上与人类较为相似，最后本研究还在猪心梗模型中证明了基于心脏补片治疗心肌梗死的临床应用潜力。综上所述，心脏补片可以通过卸载机械应力恢复Piezo1的表达并以缓解其下游钙流、ROS反应、炎症反应和心肌纤维化通路的方式治疗心肌梗死。本研究为心脏补片治疗心肌梗死的临床应用提供了理论基础。浙江大学动物科学学院博士生蒋思博为本文共同第一作者，庄乐南研究员为通讯作者，浙江大学高分子科学与工程学系朱旸研究员和凌君教授共同指导博士生鲁育文和沈婷参与了该项研究。本研究还得到浙江大学动物科学学院彭金荣教授和希腊克里特大学Maria Chatzinikolaidou教授的指导帮助。庄乐南课题组长期关注心脏、肌肉和脂肪发育代谢相关疾病的研究，该研究工作得到了国家重点研发计划“重大人类发育性疾病猪模型的建立及发病机理研究”（2021YFA0805902）和国家自然科学基金（32270884）等资助。（庄乐南课题组供稿）科研与开发科 2025年5月11日

2025-05-12

熊波教授课题组在《Science Advances》发文揭示染色体黏连蛋白在卵母细胞减数分裂中的非经典功能

卵母细胞发育成熟是雌性动物完成生命繁衍的基础，其中染色体的精确分离保证了遗传物质的准确传递，成为卵母细胞减数分裂成熟的关键事件。这一过程的精细调控依赖于染色体黏连（Chromosome cohesion）的动态建立、维持和解离，由染色体黏连素（Cohesin）及其调控因子介导完成。目前，关于染色体黏连蛋白家族成员的功能和调控机理在体细胞有丝分裂中已有深入认识，但在生殖细胞减数分裂中的作用和分子机制仍有待完善。减数分裂是一种特殊的细胞分裂方式，进行一次DNA复制和两次连续的染色体分离（第一次减数分裂和第二次减数分裂）。其中，第一次减数分裂过程与有丝分裂存在较大差异，发生同源染色体分离，姊妹染色单体不分离，因此很多蛋白的功能与作用机制也与有丝分裂不同。染色体黏连调控因子Wapl、Sororin与Pds5在体细胞中形成复合物，负责黏合素与染色体的动态结合。以往的研究工作发现Wapl和Sororin在猪和小鼠卵母细胞中发挥与体细胞有丝分裂不同的新功能，因此Pds5也有很大可能通过不一样的作用机制和分子通路参与卵母细胞成熟过程。2025年4月11日，熊波教授课题组在Science Advances上发表了题为“发表了题cohesin-associated protein Pds5A governs the meiotic spindle assembly via deubiquitination of Kif5B in oocytese的研究论文，报道了染色体黏连蛋白Pds5A通过招募去泛素化酶Usp14在纺锤体上稳定驱动蛋白Kif5B，从而调控减数分裂纺锤体组装和卵母细胞成熟的非经典功能。该研究首先利用猪卵母细胞体外成熟体系探明了黏连蛋白Pds5A在卵母细胞减数分裂过程中的作用，发现Pds5A缺失会导致卵母细胞成熟障碍，排极体率降低，并伴随显著升高的纺锤体形态异常率和染色体排列紊乱率。这些减数分裂缺陷在Pds5A基因敲除小鼠卵母细胞中得到了证实，并且Pds5A敲除卵母细胞中非整倍体发生率较野生型明显提高，同时Pds5A敲除损害了雌性生育力，大幅减少了产仔数。此外，研究表明Pds5A缺失并不影响卵母细胞减数分裂过程中的染色体黏连，说明Pds5A缺失引起的减数分裂失败是由于纺锤体组装异常造成的。机制上，通过免疫沉淀结合质谱分析鉴定出Pds5A与驱动蛋白Kif5B相互结合，并稳定其蛋白水平，从而控制纺锤体组装过程。在Pds5A缺失卵母细胞中表达外源Kif5B可挽救卵母细胞减数分裂进程，暗示Kif5B作为下游效应因子介导了Pds5A在纺锤体组装和卵母细胞成熟中的功能。进一步研究发现，卵母细胞中Usp14是Kif5B的去泛素化酶，Pds5A负责招募Usp14至纺锤体上维持Kif5B稳定性，进而促进纺锤体组装。综上所述，该研究揭示了染色体黏连蛋白在卵母细胞减数分裂中的非经典功能，明确了染色体黏连蛋白与驱动蛋白和去泛素化酶之间的关联，完善了减数分裂调控机制的理论体系，为研究猪卵子质量下降的原因以及卵子成熟障碍的发生机制提供了新见解，也为建立猪卵子质量的分子评估指标，用于筛选高质量卵子进行基因编辑育种以及高繁殖性能母猪进行畜牧生产提供了理论基础。浙江大学博士后张玉为该研究的第一作者，熊波教授为通讯作者，南京农业大学在读博士生白洁也参与了该项研究。（熊波课题组供稿）科研与开发科 2025年4月14日

2025-04-15

乐敏课题组在《Nature Medicine》发文揭示侵袭性非伤寒沙门菌“人传人”新模式

4月9日，乐敏课题组以浙江大学动物科学学院为第一单位在Nature Medicine期刊发表题为《Genomic census of invasive nontyphoidal Salmonella infections reveals global and local human-to-human transmission》的研究论文。该研究首次建立了中国最全面的iNTS感染人群队列，并构建了详细的iNTS基因组数据集，从患者和病原两个角度描绘iNTS感染现状。首先，基于菌株背景信息和全国人口数据，创新性开发了新的风险指数模型（Risk Index），评估了中国不同年龄段iNTS感染风险。研究表明一岁以下iNTS对新生儿感染风险最高（是其他人群组的15倍以上），且整体性别比例中男性感染风险显著较高。通过对近30年来的全基因组测序数据分析，基因组流行病学揭示了我国iNTS的主要威胁从猪霍乱向肠炎血清型的转变。尤其值得注意的是，86.54%的iNTS菌株携带喹诺酮类耐药基因或突变，66%菌株具有多重耐药性，且三代头孢类基因（blaCTX-M）检出率逐年上升；遗传环境与共定位分析发现质粒、转座子和整合子与耐药基因高度偶联，这些可移动元件可能是推动耐药性跨区域传播的重要因素。这也意味着目前一线治疗药物的效果可能面临重大挑战。基于菌株基因组的全球遗传演化和贝叶斯时空框架，课题组鉴定了侵袭性肠炎沙门菌在全球范围内形成的多个独特分支。其中，Global-b分支显示出南非与中国菌株之间存在潜在传播关系。值得注意的是，中国还存在一个独特的高耐药Global-c分支。泛基因组分析显示，与非洲分支（C&E支系）相比，Global-c分支在代谢和信号通路相关基因的突变模式上表现出显著差异，这表明它们遵循了独立的进化路径，并且提供了其传入我国的时间线索。这类独特的进化轨迹展现了病原体的全球传播机制以及地区特异性演变规律。本研究创新性地结合了碱基替换率和时空关联分析，提出将SNP 距离小于或等于4的菌株定义为潜在的传播事件。综合分析课题组收集的800余株涵盖One health来源（动物、侵袭病例、腹泻病例来源）的肠炎基因组，结果表明57.52%的侵袭性传播事件为人与人之间的直接传播所导致，其中腹泻患者可能充当了传播中介的角色。通过分析可移动遗传元件的分布、耐药基因模式差异以及泛基因组数据，进一步证实了来源于人类和动物的肠炎沙门菌菌株之间存在显著差异。该研究结果颠覆了沙门菌传播来源为养殖动物的传统认知。总之，iNTS感染的人群队列和病原基因组图谱揭示了这类病原菌的全球传播及其获得性耐药近30年的演变轨迹，明确了新生儿和男性的高风险地位。高分辨率基因组学传播事件分析结合ONE health基因组研究，强调iNTS的人际传播的潜力，丰富了全球大流行风险病原菌的数据库。这一研究不仅填补了中国iNTS基因组流行病学的研究空白，而且为优化公共卫生政策，应对iNTS全球大流行潜力与风险防控研究提供了关键证据。该工作得到了国家重点研发计划项目（2022YFC2604201）等基金资助，乐敏为唯一通讯作者。此外，本研究也得到了吴蓓蓓研究员（浙江省CDC），汪皓秋主任（杭州市西溪医院），肖永红教授（浙一医院），Stephen Baker教授（剑桥大学），Fran桥大学），aker医院），肖永红教教授（法国巴斯德研究所），李艳教授（浙江大学）等的大力支持。（乐敏课题组供稿）科研与开发科2025年4月10日

2025-04-10

张坤课题组在Cell Reports发文揭示转录共激活因子p300/CBP调控动物早期胚胎基因组激活的机制

合子基因组激活(zygotic genome activation, ZGA；又称为胚胎基因组激活)是生命伊始的第一个转录事件。受精之初，合子处于转录沉默状态，发育受到母源因子调控。随着合子基因的激活与表达，胚胎发育程序启动，发育由母源控制逐步过渡到合子基因组控制。ZGA是一个逐步发生的过程，通常分为两个阶段，即初级ZGA（minor ZGA）和主要ZGA（major ZGA）。minor ZGA和major ZGA的精准调控对于早期胚胎发育至关重要，依赖于一个功能完整、紧密协作的调控网络。尽管过去十年对ZGA的研究取得了一定进展，但ZGA发生的调控机制以及其对胚胎发育潜能的调控作用仍有待深入研究。4月8日，我院张坤研究员课题组在Cell Reports上发表文章DUX-mediated configuration of p300/CBP drives minor zygotic genome activation independent of its catalytic activity，阐明了转录共激活因子p300/CBP与转录因子DUX相互依赖、共同协作启动minor ZGA发生的机制，为哺乳动物合子基因组激活提供了新见解。在此研究中，作者通过绘制小鼠ZGA阶段p300在基因组动态变化的图谱，发现p300早在1细胞晚期就募集Pol II富集在含高CG启动子的major ZGA基因和发育基因区域，但并不开始大规模转录。在随后的早期2细胞时期，p300从发育基因区域脱落，转移至含低CG启动子的major ZGA基因区域，预配置其转录活性。并且，从早期2细胞到晚期2细胞阶段，p300逐渐在增强子区域富集，使增强子活性及其调控网络逐步建立，为晚期2细胞major ZGA的发生提供条件。当使用A485抑制p300/CBP的乙酰化酶活性时，会使p300和Pol II的预配置失败，使其停留在发育基因区域，导致minor ZGA失败，胚胎发育停滞在早期2细胞阶段。其中，p300/CBP催化的组蛋白乙酰化是促进ZGA基因转录延伸的关键。此外，我们发现Dux是在minor ZGA阶段被激活的关键转录因子，并且其激活依赖于p300/CBP的乙酰酶活性。补充外源Dux可拯救因p300/CBP乙酰化功能缺失而导致的ZGA失败及胚胎发育停滞。进一步研究发现，Dux能够在A485抑制的情况下招募p300和Pol II，激活minor ZGA基因的表达。这一结果说明了p300/CBP的非催化功能在调控ZGA中的重要作用。图1. p300/CBP与DUX协作促进minor ZGA的发生。综上，张坤课题组通过结合抑制剂手段以及一系列微量表观组学技术，揭示了转录共激活因子p300/CBP与转录因子协同调控minor ZGA发生的机制及先驱转录因子DUX的重要功能。浙江大学动物科学学院张坤研究员为本文通讯作者，博士生肖列英（已毕业）和硕士生金豪为本文共同第一作者。该研究获得了国家重点研发计划和国家自然科学基金(32161143032, 32072731, 32472902)的资助。文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725003158（张坤课题组供稿）科研与开发科 2025年4月9日

2025-04-09

谭勋课题组在《Autophagy》发文揭秘金葡菌重编程CASP8信号逃避宿主免疫杀伤的感染新机制

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是引起奶牛乳腺炎的主要病原菌，可入侵宿主细胞并在其中持续存活，常引起慢性或持续性乳腺感染，最终导致奶牛丧失泌乳机能而被迫淘汰。一般认为，宿主细胞通过程序性细胞死亡（包括凋亡、坏死性凋亡和焦亡）和异物自噬（xenophagy）两大防御机制清除胞内病原体。然而，近年研究发现，部分金葡菌菌株可在非职业吞噬细胞中长期存活并且逃逸宿主防御机制的杀伤，提示金葡菌存在独特的免疫逃逸策略。3月26日，我院谭勋副教授课题组在Autophagy上发表了文章：Staphylococcus aureus reprograms CASP8 (caspase 8) signaling to evade cell death and Xenophag，首次系统揭示了金葡菌通过重编程凋亡启动蛋白 Caspase-8（CASP8）的功能，使其由诱导细胞死亡转变为促进细胞存活，从而逃逸宿主细胞死亡与自噬杀伤的核心防御机制，实现胞内存活。本研究为抗感染治疗提供了全新靶点。该课题组通过构建牛乳腺上皮细胞（Mac-T）金葡菌感染模型，发现金葡菌在感染早期可诱导CASP8发生特异性自切割（autoprocessing），生成p43/p41及p18片段。然而，这种剪切并未触发经典的CASP8-CASP3凋亡级联反应。进一步实验表明，CASP8 自切割是维持金葡菌感染细胞存活的必要条件。金葡菌通过诱导形成含RIPK3，不含RIPK1的非经典死亡诱导信号复合物RIPK3-CASP8-FADD（death-inducing signaling complex，DISC），促进CASP8自切割，从而阻断坏死性凋亡信号。上述结果表明，金葡菌可重塑 CASP8 的功能，使其由促细胞死亡转变为促细胞存活，但其抑制凋亡的机制尚不明确，为探究金葡菌在诱导CASP8自切割后如何抑制凋亡的发生，课题组通过拟泛素化抑制剂（MLN4924）处理及免疫共沉淀实验，发现金葡菌通过抑制CUL3（cullin 3）依赖的K63多聚泛素化修饰，导致CASP8无法被完全活化，从而抑制下游凋亡的发生，最终逃逸细胞死亡的杀伤。随后，课题组发现泛素化被抑制诱导CASP8的底物特异性发生根本转变——从激活下游凋亡执行者CASP3，转变为切割自噬受体SQSTM1/p62。课题组通过构建SQSTM1一系列突变体证实，CASP8在Asp329位点特异性切割SQSTM1，产生缺乏LC3结合域（LIR）及泛素结合域（UBA）的C端片段。胞内存活实验显示，敲低并回补SQSTM1可显著降低胞内菌载量，而抗切割突变体SQSTM1D329A显著促进胞内细菌清除，且与细菌囊泡共定位效率极大提高，而模拟截短片段SQSTM1片段菌囊泡共定位则失去了将金葡菌靶向至自噬降解的能力。这一切割现象具有病原特异性，在沙门氏菌/李斯特菌感染中未见类似现象，提示金葡菌可能携带独特的分子钥匙。综上，本研究揭示了金葡菌通过诱导非经典形式的CASP8自切割，使其从促凋亡“开关”转变为细菌生存的“帮凶”，从而抑制细胞死亡发生和自噬清除的双重核心机制。这一发现丰富了对金葡菌感染机制的认识，为开发新的乳腺炎治疗策略提供了新的思路。浙江大学动物科学学院博士生应易恬（已毕业）和杨璟为本文的共同第一作者、谭勋副教授为通讯作者，该研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划和浙江省重点研发计划的资助。原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2483887（谭勋课题组供稿）科研与开发科2025年4月2日

2025-04-03

吴小锋教授课题组在《Nucleic Acids Research》发表论文揭示杆状病毒与宿主DNA互作的分子机制

家蚕是一种重要的经济昆虫和模式生物，家蚕核型多角体病毒（BmNPV）是感染家蚕的主要病原，严重威胁蚕丝业生产。吴小锋教授课题组利用Hi-C分析技术、表观基因组、转录组和生化分析研究了BmNPV与家蚕基因组之间的跨物种DNA相互作用和BmNPV基因组自身的顺式DNA互作，揭示了二者的特征和生物学意义。该成果“BmNPV interacts with super-enhancer regions of the host chromatin to hijack cellular transcription machinery”一文于2025年3月发表于Nucleic Acids Research（IF5 16.1），论文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkaf188。该论文研究发现，BmNPV感染时，病毒基因组与宿主基因组上的活跃区域，尤其是超级增强子区域发生DNA互作。这一互作会导致宿主上的互作区域招募的GATA转录因子优先结合的病毒基因组上，从而被病毒劫持。GATA能够通过超级增强子激活宿主抗病毒基因的表达，病毒对GATA的劫持导致这些基因的激活受阻，从而促进病毒的感染进程。此外，BmNPV基因组自身存在顺式互作，使得病毒基因组形成更紧密的结构，从而将劫持到的宿主转录因子的转录激活功能扩散到全病毒基因组。该研究结果对深入理解病毒感染家蚕的分子机制以及病毒-家蚕互作具有重要科学意义。该研究得到了国家自然科学基金、政府间科技合作重点研发项目、浙江大学争创优博论文资助和浙江大学求是飞鹰计划的资助。第一作者为2020级博士生赵书荻。（吴小锋课题组供稿）科研与开发科2025年4月1日

2025-04-01

FarmGTEx TWAS-server：为家养动物复杂性状的遗传机制提供全新探索工具

2025年2月11日，由浙江大学、丹麦奥胡斯大学、华南农业大学、西湖大学、美国农业部农业研究局和马里兰大学等多家单位合作完成的FarmGTEx TWAS-server项目，在国际著名期刊《Genomics, Proteomics & Bioinformatics》在线发表了题为“FarmGTEx TWAS-server: An Interactive Web Server for Customized TWAS Analysisr的原创性研究成果。该研究首次推出了猪和牛的在线TWAS分析平台，为探索家养动物复杂经济性状的遗传机制提供了强有力的工具。要实现猪、牛等家养动物的生物学驱动选择育种，关键在于深入挖掘复杂经济性状背后的有效候选变异基因。然而，传统的全基因组关联分析（GWAS）虽然揭示了大量关联变异，但这些变异大多位于非编码区，缺乏对其背后生物学机制的解释。全转录组关联分析（TWAS）作为一种有效的候选基因挖掘工具，已经在众多的人类疾病研究中取得了重要应用，但在家养动物领域的应用仍显滞后。其主要瓶颈之一便是数据处理和分析流程的复杂性。针对这一挑战，FarmGTEx TWAS-server提供了便捷且用户友好的TWAS在线分析与注释功能，用户可以免费访问该平台（https://twas.farmgtex.org/）。该平台汇集了PigGTEx、CattleGTEx和人类GTEx的eQTL数据，并通过多款软件（如S-PrediXcan、Fusion、UTMOST等）训练了猪（34个组织）和牛（23个组织）的eQTL模型。FarmGTEx TWAS-server支持多种功能，包括GWAS摘要统计量填补、表达量预测、TWAS在线分析、候选基因查询、跨物种性状相关性计算（基于TWAS摘要统计量）以及GO和KEGG注释分析等。FarmGTEx TWAS-server摘要图通过提供如此全面的在线分析平台，FarmGTEx TWAS-server不仅助力家养动物复杂性状的遗传机制挖掘，也推动了跨物种性状研究的发展，解决了当前缺乏有效TWAS分析平台的瓶颈问题，为动物遗传育种领域的研究提供了极大的便利。未来，随着 FarmGTEx 项目的持续推进，TWAS-server 将不断更新，纳入更多物种数据，支持更丰富的统计模型与功能，进一步提升跨物种基因-性状关联分析的能力。浙江大学动物科学学院博士生张振洋为论文第一作者，浙江大学王起山教授、丹麦奥胡斯大学房灵昭博士、华南农业大学张哲教授、浙江大学潘玉春教授为论文共同通讯作者。本研究获得了国家重点研发计划(2023YFD1300404), 三亚市科技创新专项 (2022KJCX49)和国家自然科学基金(32272833)等项目资助。全文链接：https://doi.org/10.1093/gpbjnl/qzaf006（潘玉春教授课题组供稿）科研与开发科 2025年2月26日

2025-02-26

李福勇研究员在Cell发文揭示非工业化饮食可重建消化道菌群功能并降低慢性疾病风险

2025年1月23日，我院李福勇研究员与爱尔兰APC微生物组研究所Jens Walter教授、加拿大阿尔伯塔大学Anissa Armet博士等国际知名学者在Cell杂志上联合发表了题为“Cardiometabolic benefits of a non-industrialized-type diet are linked to gut microbiome modulation”的文章。该研究通过结合非工业化饮食干预和重新引入已消失的消化道微生物策略，旨在探索一种重建工业化人群消化道微生物组的营养策略，以期改善工业化对人类健康的不利影响。在现代社会，工业化生活方式，尤其是工业化的饮食模式，导致多种慢性非传染性疾病的发病率持续上升，这被认为与消化道微生物多样性降低、有益微生物减少以及潜在有害微生物增多密切相关。相对于工业化饮食模式，非工业化社会的饮食通常富含更多的植物性食物和膳食纤维，糖分和热量水平相对较低，这些特征被认为与更高的消化道微生物多样性以及更好的健康状况相关联。受巴布亚新几内亚农村地区传统饮食模式的启发，本研究设计了一种模仿该地区饮食模式关键特征的非工业化饮食，同时结合一种在工业化社会人类消化道中罕见但却具有重要益生菌特性的细菌（罗伊氏乳杆菌），以尝试在工业化社会中重建人类的消化道微生态并重新引入已消失的微生物。本研究发现，尽管非工业化饮食降低了消化道微生物的多样性，但却提高了罗伊氏乳杆菌的短期定植与存活率，并且该饮食显著改善了工业化过程中受到不利影响的消化道菌群特征，包括抑制促炎细菌、降低降解肠道粘液层微生物基因数量、促进肠道中挥发性脂肪酸的生成以及改善消化道微环境等。同时，该饮食还对血液中与慢性疾病相关的微生物衍生代谢物产生了多种有益影响，例如提高了吲哚-3-丙酸浓度，降低了脱氧胆酸和熊去氧胆酸浓度等。此外，尽管卡路里的摄入水平并未减少，但非工业化饮食在短短三周的干预期内显著降低了受试者的体重（1.4%），并降低了总胆固醇（14.1%）、低密度脂蛋白胆固醇（16.8%）、空腹血糖（6.3%）以及C-反应蛋白（14.0％）等多种与心血管代谢健康相关的风险标志物水平。图解摘要进一步研究发现，利用机器学习方法，可通过宿主基线特征状态以及对非工业化饮食产生响应的微生物特征实现对心血管代谢标志物变化的准确预测，这揭示了饮食干预对宿主所带来的健康益处是通过消化道微生物介导的。因此，针对消化道菌群的饮食干预有望改善宿主与消化道菌群之间复杂的相互作用，从而有助于预防或治疗相关的慢性疾病。非工业化饮食的健康益处由消化道微生物所介导并可通过机器学习方法实现预测综上所述，本研究在健康成人中探索了一种消化道微生物组的重建策略，证实了非工业化饮食对消化道微生态和宿主代谢的关键作用，以及其与宿主心血管健康之间的紧密关系。在设计食谱和选择食材时，本研究既模仿了巴布亚新几内亚农村地区的传统饮食模式，又充分考虑了候选食材在工业化国家和地区的可获得性，因此，该非工业化饮食方案在不同的国家和地区具有广泛的推广潜力。原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01477-6（李福勇研究员供稿）动物科学学院党政办2025年1月25日

2025-01-25

汪海峰课题组在《Nature Communications》发文揭示猪肠源罗伊氏乳酸杆菌调控机体代谢综合征的作用机制

2025年1月21日，浙江大学动物科学学院汪海峰课题组在《Nature Communications》杂志正式发表题为“Lactobacillusreuteri ZJ617 attenuates metabolic syndrome via microbiota-derived spermidine”的学术论文。研究发现了猪肠道来源的罗伊氏乳酸杆菌ZJ617能够改善高脂饮食引起的代谢综合征，揭示了L. reuteri ZJ617通过介导肠道菌群亚精胺生成调控机体脂质代谢的作用机制。脂肪沉积是影响生猪养殖业效率的关键经济性状，也是导致人类代谢综合征的重要因素。先前的队列研究表明，猪肠道中的罗伊氏乳酸杆菌与猪脂肪沉积率呈负相关。汪海峰课题组于2009年从仔猪肠道分离鉴定获得多株乳酸菌，其中一株具有高黏附特性并将其命名为罗伊氏乳酸杆菌浙江株617号，即Lactobacillus reuteri ZJ617 (Anaerobe, 2013, 22: 97-103)。进一步的研究发现，表面蛋白在介导其高粘附特性中发挥重要作用（Can. J. Microbiol. 2015，61: 373-380)，乳酸杆菌肠道粘附特性与免疫调节活力呈正相关（Scientific Reports, 2016, 6:28332）。L. reuteri ZJ617后生元培养上清可调节肠肝轴缓解脂多糖导致的肝脏损伤（The Journal of Nutrition, 2019,149:2046-2055），L. reuteri ZJ617菌株口服干预能够缓解脂多糖导致的肠道炎症、维持肠道屏障功能完整性并调控肠道微生物代谢稳态（Journal of Animal Science and Biotechnology, 2021,12:110）。高脂饮食可诱导肠道菌群失调并破坏肠道屏障完整性。基于此，课题组猜想L. reuteri ZJ617可能具有调节肠道微生物-宿主代谢轴的功能，从而改善高脂饮食诱导的脂质代谢紊乱，并开展了系统性的机制研究。本研究发现，L. reuteri ZJ617能够缓解高脂饮食诱导的小鼠脂肪沉积，并具有提高机体能量代谢和促进白色脂肪棕色化的作用。肠道微生物组和代谢组分析发现L. reuteri ZJ617能够显著富集肠道中产多胺的微生物并提高肠道内容物及血清中亚精胺水平；通过粪菌移植确证L. reuteri ZJ617重塑的肠道微生物具有合成亚精胺的能力，并能够复现L. reuteri ZJ617的减脂作用。结合菌株的基因组信息和代谢特性，发现L. reuteri ZJ617菌株自身无法合成亚精胺，但具备为亚精胺合成提供前体物质S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的能力。采用体外连续培养发酵系统模拟肠道微生态环境，验证了L. reuteri ZJ617通过生成SAM介导肠道产多胺微生物生成亚精胺的作用。小鼠补充亚精胺能够有效模拟L. reuteri ZJ617的减脂作用，而阻断体内肠道微生物亚精胺的合成途径则消除了L. reuteri ZJ617的代谢益处，证实亚精胺是L. reuteri ZJ617调控肥胖小鼠脂肪沉积的关键代谢物。最后，研究者发现L. reuteri ZJ617介导生成的微生物源亚精胺能够随循环系统到达脂肪细胞，提高脂肪组织亚精胺水平。脂肪细胞体外培养结合亚精胺干预进一步提供了其能够诱导脂肪细胞棕色化的证据。研究结果为利用罗伊氏乳酸杆菌调控机体脂质代谢提供了理论依据，同时为人类肥胖及其相关代谢性疾病的预防干预提供了新见解。罗伊氏乳酸杆菌ZJ617调控机体代谢综合征的作用机制浙江大学动物科学学院博士生马燕飞为本文的第一作者、汪海峰研究员为通讯作者，浙江大学转化医学院王宇浩研究员为共同通讯作者，浙江大学动物科学学院钟一帆、唐文杰、Teresa G. Valencak、刘景亮、邓曌曦、毛江笛、王珊珊和浙江大学附属第二医院主任医师刘达人等研究者参与该项工作。该研究获得了国家重点研发计划和浙江省领雁攻关研发计划的资助。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56105-4（汪海峰课题组供稿）科研与开发科2025年1月22日

2025-01-22

王华兵课题组在《Molecular Biology and Evolution》发文报道鳞翅目昆虫脂质代谢调控的新机制

从毛毛虫蜕变到色彩斑斓、展翅飞舞的蝴蝶，昆虫翅膀的形成和进化在昆虫演化过程中发挥着关键作用。由于昆虫翅膀形态和动态能量需求的多样化，翅膀进化过程中代谢途径的分子适应机制在很大程度上仍然未知。近日，我院王华兵教授课题组在国际著名期刊《Molecular Biology and Evolution》发表题为“Evolutionary novelty of Apolipoprotein D facilitates metabolic plasticity in lepidopteran wings”的研究论文。这项研究深入剖析了鳞翅目昆虫载脂蛋白D（ApoD）的分子进化路径和功能分化，揭示了基因串联复制产生的新基因ApoD在调控脂质代谢中的关键作用，为理解鳞翅目昆虫脂质代谢和能量平衡提供了新的视角。昆虫脂质代谢不仅是器官发育的基础，也是能量供应的核心。课题组基于昆虫10个目、100个基因组的研究发现，鳞翅目昆虫中广泛保留了由串联复制产生的ApoD基因。鳞翅目昆虫是昆虫纲中的第二大目，包括蛾类和蝶类，其翅膀不仅色彩斑斓，更承载着飞行、保护及求偶等多重功能。通过比较基因组和转录组等分析，研究发现新复制的ApoD2基因在鳞翅目昆虫翅膀中高量表达，并编码一个独特的C末端尾部。课题组通过体外配体结合实验发现，正是ApoD2的C末端独特的尾部结构赋予了不同配体结合特性的新功能。以鳞翅目模式昆虫—家蚕为代表，课题组利用转录组、代谢组、脂质组、蛋白质组和功能实验，阐明了复制基因ApoD2在脂质代谢和能量平衡中的重要作用。这一研究成果不仅深化了我们对鳞翅目昆虫脂质代谢调控机制的理解，也为阐明昆虫的适应性进化机制提供了新的线索。浙江大学动科院研究生贾顺泽（已毕业）、李荣俏（已毕业），李颖慧和黄宇欣为共同第一作者，王华兵教授为通讯作者，刘敏敏、周燕燕、梁燕婷、郝志华和徐豫松副教授等参与了本研究。此外，黄健华教授、沈星星教授、钟伯雄教授和张亮生教授给予了本研究大力支持和帮助。该研究受到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金杰青项目和浙江省育种专项等经费支持。载脂蛋白D的新颖性进化有助于鳞翅目昆虫翅膀的脂质稳态和能量平衡（模式图）原文链接：https://doi.org/10.1093/molbev/msae252 （王华兵课题组供稿）科研与开发科 2024年12月19日

2024-12-19

潘玉春/王起山课题组在《Microbiome》发表论文揭示惰性真杆菌抑制脂肪沉积分子机制

10月30日，我院潘玉春/王起山教授课题组在《Microbiome》期刊正式发表题为“Eubacterium siraeum suppresses fat deposition via decreasing the tyrosine-mediated PI3K/AKT signaling pathway in high-fat diet-induced obesity”的学术论文。该工作以中国地方猪莱芜猪和培育品种鲁莱黑猪为研究模型，鉴定了一株抑制脂肪沉积的菌株——惰性真杆菌，并揭示其调控脂肪沉积的作用机制。本研究为后续利用惰性真杆菌抑制猪皮下脂肪沉积提供了新思路。同时，这一发现也为预防人类肥胖及相关慢性代谢性疾病提供了理论参考。在这项研究中，研究者对比莱芜猪和鲁莱黑猪的宏基因组，发现4株群体显著富集的微生物菌株，即Eubacterium siraeum, Treponema bryantii, Clostridium sp. CAG:413 和Jeotgalibaca dankookensis。线性判别分析还显示两种猪的血液代谢组有49种差异代谢物，其中丹参酮IIA和蜂王浆酸等多种代谢物具有抑脂功能，E. siraeum与这些抑脂代谢物显著相关。此外，E. siraeum的编码基因和代谢物功能也富集在脂质代谢相关通路中。小鼠实验结果显示E. siraeum分泌的代谢物可以在一定程度上抑制肥胖小鼠的体重增长，减小皮下脂肪细胞体积，增加褐色脂肪细胞数量，降低瘦素、白细胞介素-6和胰岛素的分泌。进一步检测小鼠的粪便代谢物和血液代谢物，发现实验组小鼠酪氨酸（tyrosine）的含量显著降低。此前，已有研究报道E. siraeum可以降解酪氨酸，并利用酪氨酸作为生长的碳源和氮源。上调的血液代谢物功能显著富集于PIP2水解，而被抑制的代谢物主要富集于PI3K/AKT信号通路，说明小鼠的血液环境发生了重要的生理调整，即PI3K/AKT信号通路的活性降低。这将导致这条路径上的脂质合成被削弱。值得注意的是，在血液代谢组里发生显著差异的代谢通路中，酪氨酸仅对PI3K/AKT信号通路产生调控作用，即酪氨酸作为辅因子促进ATP水解成ADP和磷酸基团，酪氨酸和磷酸基团的减少将阻碍PI3K/AKT信号通路中关键蛋白的磷酸化。有趣的是，E. siraeum的221个编码基因也富集至PI3K/AKT信号通路中，这意味着该菌株主要由此给宿主提供互利共生的“好处”。浙江大学动物科学学院博士后赖雪霜为论文第一作者，潘玉春教授和王起山教授为通讯作者。这项工作得到了三亚市科技创新专项、山东省农业良种工程等基金资助。论文链接：https://doi.org/10.1186/s40168-024-01944-4（潘玉春教授课题组供稿）科研与开发科 2024年11月6日

2024-11-06

邵勇奇课题组在《PNAS》发表论文揭示家蚕肠道微生物降解桑树防御性次生代谢物

10月11日，我院邵勇奇课题组在PNAS期刊正式发表题为“Gut bacteria of lepidopteran herbivores facilitate digestion of plant toxins”的学术论文。该工作以中国特色蚕桑系统为研究模型，提供了鳞翅目昆虫肠道微生物帮助宿主降解植物防御性次级代谢产物的直接证据，并揭示了其分子作用机制。本研究为后续利用有益微生物提升特种经济动物家蚕的经济性状提供了重要参考。同时，这一发现也有望为农业害虫的生物防治策略提供新思路。研究者探究了桑树次级代谢产物1-脱氧野尻霉素（1-deoxynojirimycin，DNJ）对多种鳞翅目昆虫（家蚕、甜菜夜蛾、草地贪夜蛾、粘虫、小菜蛾、棉铃虫以及欧洲玉米螟）生长发育的影响，发现除专食性家蚕外，其余六种鳞翅目昆虫都受到了不同程度的抑制。通过高通量测序分析以及微生物培养组学，分离得到了DNJ饲喂后家蚕肠道内显著富集的细菌——黄褐假单胞菌（Pseudomonas fulva ZJU1），体外实验证实了该菌株具有高效降解DNJ的能力，并且添食P. fulva ZJU1后，饲喂DNJ的甜菜夜蛾生长有显著的恢复。通过转录组测序与高分辨质谱分析，确定了P. fulva ZJU1降解DNJ的关键基因以及中间代谢产物。P. fulva ZJU1通过一系列氧化还原反应，将DNJ代谢为L-天冬氨酸半醛（L-Aspartate-4-semialdehyde），随后进入三羧酸循环进行能量代谢。进一步通过CRISPR-Cas9基因编辑技术验证细菌关键基因的功能，结果表明，突变株ΔilvB（Thiamine pyrophosphate-binding protein）丧失了降解DNJ的能力。Biacore技术确定了该蛋白在胞内起结合DNJ的作用。饲喂ΔilvB突变株的昆虫生长受到DNJ抑制，证实肠道内由共生细菌介导的植物防御性次生代谢物降解。有趣的是，从桑叶中分离的多株假单胞菌都可以降解DNJ，推测昆虫宿主从植物获得细菌来抵御有毒的植物次级代谢产物，类似于中国古代《韩非子》书中的哲学思想“以子之矛，攻子之盾”。浙江大学动物科学学院博士生张楠为论文第一作者，邵勇奇研究员为通讯作者。浙江大学化学系范杰教授参与研究工作。这项工作得到了国家自然科学基金、现代农业产业技术体系建设专项资金和浙江省自然科学基金资助。论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2412165121（邵勇奇课题组供稿）科研与开发科 2024年10月23日

2024-10-24

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