细胞焦亡（Pyroptosis）作为一种炎症性细胞死亡方式，近年来在人类和动物健康与相关疾病研究中引起了广泛关注。作为执行细胞焦亡的核心蛋白，Gasdermin（GSDM）家族不仅在先天免疫中发挥关键作用，还广泛参与了多种非焦亡的生理与病理过程。然而，GSDM家族在不同微环境下的多重功能、与其他细胞死亡途径的复杂互作网络以及其作为疾病治疗靶点的潜力仍缺乏系统性梳理。
近日，浙江大学动物科学学院师福山教授课题组在生物医学领域权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为“The gasdermin family: from pyroptosis mechanisms to therapeutic targets”的长篇综述，系统梳理了GSDM家族蛋白激活并介导细胞焦亡的分子机制，探讨了GSDMs与其他程序性细胞死亡方式的关系，并深入剖析了GSDMs的焦亡及非焦亡生物学功能在多种疾病中的“双刃剑”作用及新兴的靶向治疗策略。
GSDM家族在人类中包含六个成员（GSDMA至GSDME及DFNB59），该综述详细总结了各GSDM蛋白如何被特定蛋白酶（如炎性caspases、颗粒酶和细菌蛋白酶等）切割，从而释放具有成孔活性的N端结构域（NT）。该NT结构域迅速移位至细胞膜上与内侧脂质结合并发生寡聚化，组装形成内径约为15至21.5纳米的跨膜孔道，进而引发细胞肿胀、破裂和炎症因子的释放，即细胞焦亡（图1）。此外，某些特定位点的突变或翻译后修饰（如棕榈酰化修饰、PARylation等）也可直接激活GSDMs蛋白，介导细胞焦亡。
图1. GSDMs蛋白介导细胞焦亡的机制
该综述还指出，GSDM家族并非仅是细胞焦亡的执行蛋白，还参与多种细胞信号通路。例如，caspase-3切割GSDME后，其NT片段可转移至线粒体引起细胞色素C释放，进一步激活caspase-3，从而在细胞内部建立起放大凋亡信号的正反馈环路；在严重的氧化应激下，线粒体损伤会导致其外膜暴露心磷脂，这会将GSDMD的NT片段重定向至线粒体，从而拦截焦亡信号并启动依赖于RIPK1/RIPK3/MLKL的坏死性凋亡途径（图2）。
图2. GSDMs蛋白在细胞凋亡、坏死性凋亡、中性粒细胞胞外诱捕网死亡和泛凋亡中的作用
除了介导细胞死亡以外，该综述还系统归纳了GSDMs蛋白在不引发细胞膜破裂的情况下，通过特定片段的剪切和亚细胞定位，在生理和病理情况下发挥多样化的非焦亡功能，包括直接杀菌作用、组织修复与黏膜屏障维持、非焦亡性免疫与炎症信号传导、肿瘤微环境中的非焦亡调节作用等（图3）。
图3. GSDMs蛋白的非焦亡生物学功能
该综述指出，尽管GSDMs研究已取得显著进展，但将分子机制转化为临床应用仍面临挑战。未来的研究需重点阐明翻译后修饰如何调控GSDMs的活性，以及决定GSDMs片段在亚细胞器定位的关键分子因素。同时，结合人工智能辅助的药物筛选和先进的靶向递送方法，将有助于实现针对特定微环境的GSDMs精准调控，为炎症性疾病的相关治疗提供新的路径。
浙江大学动物科学学院博士后徐维律为论文第一作者，动物科学学院师福山教授与浙江农林大学杨杨副教授为该文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金等项目资助。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02867-2
（图、文/师福山课题组 编辑/王昭荣 终审/任思丹）
科研与开发科
2026年10月2日