在全球养猪业中，猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）作为一种新发的高致病性α-冠状病毒，能够引起新生仔猪严重腹泻、呕吐甚至高死亡率，对全球养猪产业构成了严峻威胁。该病毒还具有广泛的细胞嗜性及潜在的跨种传播风险，备受学界关注。然而，病毒与宿主天然免疫系统之间的分子“攻防战”此前仍未完全阐明。
近日，军事兽医研究所金宁一院士团队、浙江大学周继勇教授团队在Cell Reports联合发表题为“SADS-CoV nucleocapsid protein antagonizes DAD1-mediated STING activation to prevent cytosolic DNA sensing”的研究论文。该研究系统阐述了SADS-CoV通过诱导核损伤与染色质泄漏激活宿主cGAS-STING信号通路、病毒核衣壳蛋白（N蛋白）又通过竞争性结合拆解宿主防御轴从而实现免疫逃逸的全新双向机制，为未来抗冠状病毒药物的研发提供了关键靶点。
机制揭秘：RNA病毒为何激活“DNA感知”通路？
研究发现，SADS-CoV感染后STING发生Ser366位点磷酸化并由内质网向高尔基体转运，上调干扰素刺激基因及促炎细胞因子表达，病毒感染诱发细胞融合形成多核合胞体，伴随核膜破裂，带有DNA双链断裂标志物γH2AX的染色质泄漏至细胞质。cGAS精准识别这些异常释放的“自我DNA”，启动非经典的cGAS-STING激活程序，敲除与回补试验进一步证实了其不可或缺的作用。
免疫逃逸：病毒N蛋白如何抑制STING信号？
通过免疫共沉淀联合质谱筛选，团队证实SADS-CoV最保守的结构蛋白N蛋白可特异性结合STING的跨膜结构域（TM），阻断cGAMP诱导的STING磷酸化及转运，抑制下游IRF3信号，从而抵消宿主干扰素防御并促进病毒复制。
宿主防御新因子：DAD1如何放大STING激活信号？
研究首次发现，内质网驻留蛋白DAD1（寡糖基转移酶OST核心亚基）是STING通路的关键“正向调节因子”：DAD1与STING强力结合，促进其由内质网向高尔基体转运并磷酸化激活，从而放大抗病毒反应。点突变分析鉴定出STING第118位苏氨酸（T118）是介导二者结合的关键残基。
精准拆解：病毒如何破坏DAD1-STING防御轴？
N蛋白同样靶向STING跨膜结构域，与DAD1竞争性结合，以剂量依赖方式破坏DAD1-STING相互作用，阻断DAD1介导的STING激活。丙氨酸替代突变筛查进一步锁定N蛋白关键功能位点E368：该位点突变（E368A）后，N蛋白与STING结合力显著下降，其抑制干扰素产生和促进病毒复制的功能也随之丧失。
该研究构建了从SADS-CoV诱发染色质泄漏激活cGAS-STING，到DAD1促进STING转运，再到N蛋白竞争性拆解“DAD1-STING”防御轴的完整双向机制链条，为认识冠状病毒与宿主天然免疫互作、开发新型抗病毒药物和疫苗提供了理论参考。
浙江大学动物科学学院博士李玉莹为论文第一作者，军事兽医研究所鲁会军研究员、浙江大学周继勇教授和温州大学孙文超副研究员为共同通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、杭州城西科创大走廊管理委员会、中央高校基本科研业务费专项资金和温州市基础性农业科技项目资助。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117917
（图文/周继勇团队 编辑/王昭荣 初审/师福山 终审/任思丹）
科研与开发科
2026年9月10日