环状RNA（circRNA）于20世纪70年代被发现。近十余年来，随着高通量测序和生物信息学技术的发展，circRNA的生成、分子特征、作用机制及应用潜力逐渐受到关注。已有研究表明，病毒感染可显著改变宿主内源性circRNA的表达谱，但这些变化如何发生、又如何影响病毒复制和宿主抗病毒反应，仍缺乏系统认识。宿主RNA结合蛋白（RBP）是调控circRNA生成的重要因子，病毒编码蛋白是否也能以RBP的方式参与这一过程，是值得进一步回答的问题。
近日，浙江大学周继勇教授、顾金燕研究员团队在《Advanced Science》在线发表题为“Deltacoronavirus modulates circRNA cGLIS3 metabolism to evade host antiviral response”的研究论文。研究以猪丁型冠状病毒（PDCoV）为模型，发现病毒编码的核衣壳蛋白与宿主RNA结合蛋白协同调控宿主circRNA的生成和稳定性，进而削弱宿主天然抗病毒反应。研究结果表明，病毒蛋白可作为RNA结合蛋白参与宿主circRNA的反向剪接，为认识冠状病毒与宿主RNA代谢的互作提供了新的机制解释。
cGLIS3的发现
研究团队通过系统筛选，鉴定出在PDCoV感染后显著上调的circRNA cGLIS3。进一步研究显示，cGLIS3在多种RNA病毒感染或病毒模拟物刺激条件下均可被诱导表达，且具有较高的分子稳定性。现有试验未发现其具有明显的蛋白翻译能力或miRNA海绵功能，提示cGLIS3主要以非编码RNA形式发挥作用。
协同调控：病毒如何促进cGLIS3生成？
研究发现，PDCoV核衣壳蛋白可进入细胞核并结合GLIS3基因的前体mRNA（pre-mRNA）；宿主m6A“阅读器”蛋白IGF2BP2同样可结合GLIS3 pre-mRNA。二者协同促进带有m6A修饰的cGLIS3生成。该结果提示，冠状病毒编码蛋白能够以RNA结合蛋白的方式参与宿主circRNA的反向剪接，拓展了对病毒调控宿主RNA加工过程的认识。
稳定与降解：cGLIS3如何影响抗病毒反应？
病毒感染可激活宿主RNase L系统，导致细胞内RNA被切割和降解。研究显示，cGLIS3上的m6A修饰有助于其与IGF2BP2结合，并提高其对RNase L介导降解的耐受性，从而在细胞内积累。积累的cGLIS3又可促进IGF2BP2发生K48连接型多聚泛素化并被降解。
进一步研究表明，IGF2BP2可促进抗病毒细胞因子TNF-α的表达，并发挥抗病毒作用。cGLIS3介导的IGF2BP2降解会降低TNF-α表达，从而削弱宿主的抗病毒反应，并有利于PDCoV复制。
研究还发现，cGLIS3相关m6A修饰位点在人、猪、鼠等多种哺乳动物中具有较高保守性。这一结果提示，该调控模式可能具有一定的物种保守性；其是否适用于其他冠状病毒及不同宿主，仍有待进一步研究。
该研究从cGLIS3的生成、稳定到下游免疫效应，构建了病毒调控宿主circRNA代谢并影响天然免疫反应的机制链条，为进一步研究冠状病毒—宿主RNA互作以及寻找潜在抗病毒干预靶点提供了参考。
浙江大学动物科学学院博士后杜柳阳为论文第一作者，周继勇教授、顾金燕研究员为共同通讯作者。该研究依托农业农村部动物病毒学重点实验室完成，并获得国家重点研发计划、国家自然科学基金和杭州城西科创大走廊创新发展专项资金资助。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76822
（图文/周继勇课题组 编辑/王昭荣 初审/师福山 终审/任思丹）
科研与开发科
2026年8月12日