妊娠期间的不良事件导致的低出生体重和产后早期环境与成年后较高的慢性疾病风险有关。宫内发育受限（IUGR）是导致低出生体重妊娠结局的重要因素，与宫内缺氧等妊娠障碍相关，全球范围内发生率较高，能够导致胎儿肝功能降低及其成年后慢性肝病的风险增加，利用早期发育的可塑性来逆转不良胎儿编程的结果仍是一个未被探索的领域。由于肝脏在代谢和生长中扮演重要角色，研究其在IUGR中的变化至关重要，与其同时，性别差异已在肝脏代谢研究上显现，但性别特异性干预IUGR的了解有限。
2024年8月13日，浙江大学动物科学学院汪海峰团队在Advanced Science杂志正式发表题为“Sexually Dimorphic Response to Hepatic Injury in NewbornSuffering from Intrauterine Growth Restriction”的研究论文。该最新研究成果运用单细胞转录组测序发现宫内发育受限对早期雌雄肝脏微环境有着不同的影响，导致雌雄IUGR有着不同程度的肝损伤，针对雄性IUGR的肝损伤提出新的评价方式和有效的治疗措施，这一研究为开发针对IUGR引起的性别特异性早期干预策略提供有用参考。
研究团队对低出生体重婴儿和IUGR仔猪模型的血清肝功能参数进行综合比较，并构建首个IUGR仔猪肝脏单细胞图谱与人类肝脏单细胞图谱进行同源性比较，证实IUGR仔猪模型可以有效地模拟人类IUGR婴儿肝脏的病理变化。进一步分析发现雌性IUGR表现出成纤维细胞驱动的 T 细胞转化为Treg免疫适应表型，这能有效缓解IUGR引起的炎症并促进肝脏再生信号。然而，雄性IUGR面对着更糟糕的处境，肝细胞的线粒体功能障碍无法匹配雄性所需能量的摄取利用，导致肝脏脂质代谢紊乱和甘油三酯堆积，进而招募更多的巨噬细胞并使其趋于炎症性分化，最终过度炎症影响微环境的细胞交流网络并减弱肝脏再生信号，这一现象一直持续到成年。基于此，研究团队发现肝细胞中载脂蛋白A4 (APOA4)的异常表达可能是雄性IUGR仔猪得以在如此不良条件下存活的原因。研究团队发现肝细胞缺失APOA4后，对缺氧环境会更加敏感和脆弱，会加重甘油三酯的堆积。因此，团队提出激活其上游PPARα的营养干预手段，发现雄性IUGR仔猪肝损伤和炎症得到缓解，同时APOA4的异常表达减轻。
上述研究成果为理解IUGR期间性别特异性的肝损伤反应提供了重要见解，并为未来的治疗策略提供了潜在靶点。
浙江大学动物科学学博士生魏宇森、博士后唐文杰等为主要完成人员，汪海峰研究员为通讯作者。浙江中医药大学附属第一医院毛佩瑜主治医师、浙江大学附属第二医院刘达人主任医师、浙江大学生命科学学院姬俊芳教授参与研究工作。这项工作得到了国家重点研发计划项目和浙江省科技计划项目资助。
论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202403095
（汪海峰课题组供稿）
科研与开发科
2024年8月18日